Par
Xavier Riaud

Avant la pénicilline, il y a eu le Prontosil, un médicament introduit près de dix ans avant, pour le traitement des infections bactériennes. On peut dire que le Prontosil a été littéralement le premier « médicament miracle ». Des patients aux portes de la mort ont recouvert la santé en quelques heures, après avoir été traités. L’histoire derrière sa découverte mérite d’être racontée.

Le Prontosil, un composé d’une vive couleur orangée, a vu le jour, non pas en tant qu’antibiotique, mais comme colorant industriel. La compagnie I.G. Farben l’a mis au point pour teindre la laine et le cuir. Le Prontosil (chlorhydrate de sulfamidochrysoïdine) a été obtenu au terme de cinq années de recherches et de tests sur des centaines de composés liés aux colorants azotés, par une équipe des laboratoires du groupe allemand Bayer qui faisait alors partie d'I.G. Farben. À l’époque, des scientifiques ont émis l’hypothèse que des composés comme le Prontosil, capable de colorer des bactéries, pouvaient les détruire sans nuire aux cellules humaines.

La sulfamidochrysoïdine, dérivé soufré de l'acide para-aminobenzoïque, a d’abord été synthétisée par Josef Klarer et Fritz Mietzsch, chimistes chez Bayer. Le premier résultat probant de son activité est obtenu, à la fin de décembre 1931, sur une infection systémique à streptocoque du rat. Le sel de sodium du composé, soluble dans l’eau et qui donne une solution d’un rouge bordeaux, est essayé cliniquement de 1932 à 1934, d’abord à l’hôpital voisin de Wuppertal-Elberfeld, dirigé par Philipp Klee, puis à l’hôpital de l’université de Düsseldorf. Publiés dans le numéro daté du 15 février 1935 dans une revue allemande de sciences médicales de peu de renommée à l’époque, les résultats sont d’abord reçus avec un certain scepticisme par une communauté scientifique surtout attentive à l’immunothérapie en général et à la vaccination en particulier. Leonard Colebrook est le premier à l'utiliser, dans le traitement de la fièvre puerpérale. La nouvelle des succès cliniques se répand cependant en Europe et, après la guérison de Franklin Delano Roosevelt Jr., un des fils du président Roosevelt, l’intérêt s’accroît brusquement. Des douzaines d’équipes de chimistes se mettent alors à travailler sur le Prontosil.

Mais, c’est en 1932, qu’un de ces scientifiques, Gerhard Domagk, engagé par les laboratoires de la firme Bayer à Wuppertal, fait l’essai du Prontosil sur une variété de bactérie particulièrement virulente, de type streptococcus. Son expérience consiste à ajouter le colorant à des cultures de la bactérie, dans des contenants en verre. À son grand désappointement, il n’y a aucun effet, les colonies de streptococcus  continuant à se développer. Heureusement, il n’en reste pas là et décide de répéter les tests sur des souris qui a été précédemment inoculées avec des doses massives de streptococcus.

Les souris traitées avec le Prontosil retrouvent rapidement la santé, alors que les autres, utilisées comme contrôle, n’ont malheureusement pas survécu. Bien que Domagk ne peut pas savoir pourquoi le Prontosil est sans effet sur les bactéries in vitro (dans les contenants en verre), mais particulièrement efficace in vivo (chez les animaux de laboratoire), il est prêt à tester le Prontosil chez l’humain. L’occasion qui se présente est de fait particulièrement marquante. À la fin de 1935, sa fille de six ans, Hildegarde, se pique accidentellement avec une aiguille, normalement une blessure sans conséquence. Malheureusement, celle-ci s’infecte de streptococcus et, après quelques jours, sa vie ne tient plus qu’à un fil. Désespéré, Domagk décide de lui donner des doses massives de Prontosil. Miraculeusement, comme pour les souris, Hildegarde récupère rapidement, et cela, sans effets secondaires. Domagk vient de la sauver de l’amputation d’un bras.

Domagk dépose alors un brevet et publie un article, nous l’avons vu, dans une revue allemande de peu d’envergure, sous la pression d’IG Farben qui veut se garder le monopole. De fait, le chiffre d’affaires est multiplié par 5 en 1936 devant les résultats obtenus par cette nouvelle molécule. En effet, dans le New York Times, cette année-là, une manchette fait état du sauvetage miraculeux de Franklin Delano Roosevelt Jr. qui, terrassé par une sévère maladie de la gorge à streptocoques, a absorbé cette molécule miraculeuse qui l’a sauvé.

Mais comment se fait-il que le Prontosil soit tellement efficace in vivo et sans effet in vitro ? Un an après la découverte de Domagk, exhumant l’article de Domagk et voulant casser le brevet déposé par IG Farben, des chercheurs de l’Institut Pasteur, en France, apportent la réponse. Dans le corps des animaux de laboratoire ou de l’humain, la molécule de Prontosil est dégradée en deux fragments et c’est seulement l’un des deux, la sulfanilamide, qui a des propriétés antibactériennes. Dès la fin de 1935, dans le laboratoire de chimie thérapeutique dirigé par Ernest Fourneau à l’Institut Pasteur, Jacques et Thérèse Tréfouël, Federico Nitti et Daniel Bovet établissent que la sulfamidochrysoïdine se métabolise en para-aminophénylsulfamide, molécule incolore et plus simple que le Prontosil. Ils démontrent que ce 1162 F est l’agent actif du médicament.

Rebaptisé Prontosil en Allemagne, le p-aminophénylsulfamide devient le premier des  médicaments sulfamidés administrables par voie orale de la firme Bayer. À partir de 1937, il est vendu en France sous le nom de Septoplix par les établissements Théraplix, chargés de la commercialisation des produits de la société Rhône-Poulenc.

Cette découverte ouvre l’ère des médicaments sulfamidés qui, pendant plus de dix ans, avant l’introduction de la pénicilline, ont été le seul moyen de défense contre les infections bactériennes.

Les travaux de Domagk lui ont valu le prix Nobel de médecine en 1939 «…pour la découverte des propriétés antibactériennes du Prontosil ». Mais, les nazis, au pouvoir en Allemagne, pour protester contre l’attribution du prix Nobel de la paix à Carl von Ossietzky1, un opposant au régime, ont interdit à tout Allemand de recevoir un prix de la Fondation Nobel. Domagk est donc forcé de refuser le prix et est même incarcéré par la Gestapo. Ce n’est qu’après la guerre, en 1947, que Domagk a reçu finalement le diplôme et la médaille associés au prix Nobel. Cependant, à cause des délais, on n’a pas pu lui accorder la récompense monétaire qui accompagne normalement le prix.

Même si son emploi a été rare, du fait d’une pénurie en médicaments évidente, le Prontosil a été régulièrement administré dans les camps de concentration, quand, je me répète, bien sûr il était à disposition.

Les recherches ultérieures de Domagk sur les sulfamides aboutissent à la thiosemicarbazone et à l’isoniazide, médicaments qui contribuent à infléchir la courbe de l’épidémie de tuberculose répandue en Europe après la Deuxième Guerre mondiale. Les sulfamides sont remplacés plus tard par la pénicilline qui est mieux tolérée et provoque moins d’effets secondaires regrettables. Les sulfamides peuvent en effet provoquer des calculs rénaux et/ou une altération de la moelle osseuse.

Gerhard Domagk (1895-1964).

Reinhard Heydrich est le bras droit d’Heinrich Himmler, le Reichsführer SS. C’est lui qui organise la conférence de Wannsee, le 20 janvier 1942, qui met en place la Solution finale. Heydrich, ancien directeur de la Gestapo de 1934 à 1939, est un homme si influent qu’il dispose de dossiers compromettants sur tous les dignitaires nazis. Directeur du SS-RSHA, il devient protecteur de Bohême-Moravie en 1941.

Le 27 mai 1942, au matin, Heydrich est grièvement blessé suite à l’explosion d’une grenade lancée sur sa voiture par des résistants tchèques. Le SS n’est transporté à l’hôpital Bulovka qu’une heure après, dans une fourgonnette de livraison. La septicémie est foudroyante et rapidement généralisée. Heydrich meurt le 4 juin 1942.

Karl Gebhardt est ancien directeur médical des Jeux olympiques (1936), professeur de chirurgie à l’université de Berlin (1937), clinicien en chef de la SS à partir de 1943, mais surtout, il est le médecin personnel de Heinrich Himmler dès 1938. Il a aussi le grade de général dans la SS.

Toujours, est-il qu’à l’annonce de l’attentat sur la personne de Heydrich, Gebhardt est missionné de toute urgence auprès du blessé afin de tout tenter pour le sauver. Adepte de la chirurgie traditionnelle qui consiste à amputer un membre infecté, son intervention se solde par un échec retentissant. Une semaine après son agression, Heydrich meurt. Gebhardt fait l’objet de nombreuses critiques, voire de railleries. On lui reproche en effet de ne pas avoir administré de sulfamides à son patient. Gebhardt ne se remet pas de ses critiques. Blessé dans son for intérieur, il demande dès lors à Himmler de lui permettre de mettre en place une série d’expérimentations qui viseront à démontrer l’inefficacité des sulfamides dans le traitement des plaies de guerre, et plus spécifiquement dans le traitement des gangrènes gazeuses. Himmler accepte de soutenir son médecin. Le camp choisi pour les expériences du médecin SS : Ravensbrück, le camp des femmes qu’on surnomme bien vite « les petits lapins » de Ravensbrück. Gebarhdt est décrit par les survivantes du camp, comme un médecin froid, dénué d’humanité et de compassion.

Entre le 1er août 1942 et mars 1943, 75 détenues polonaises sont opérées brutalement. Gebhardt prélève des muscles, des tendons, des nerfs sur leurs jambes ou encore réalise des transplantations osseuses hasardeuses qui ne connaissent aucun succès. Il laisse les plaies béantes, s’en sert comme d’une boîte de Pétri en y injectant des cultures de bacilles divers. Les pansements ne sont jamais changés ou d’autres déjà souillés peuvent être mis en remplacement. Le résultat est sans appel. Les gangrènes foisonnent. Les détenues tombent dans le coma. Devenues inutiles, le bras droit de Gebhardt les achève avec des piqûres intracardiaques de phénol. Très peu ont survécu, cachées par leurs camarades de misère.

Pr Karl Gebhardt (1897-1948).

La jambe d’une rescapée.

Le Pr Karl Gebhardt est condamné à mort au procès des médecins nazis qui se tient à Nuremberg, en 1947, pour crimes de guerre et crimes contre l’humanité. Il est exécuté en 1948. Le Dr Herta Oberheuser est condamnée, lors du même procès, à 20 ans de prison. Elle est libérée en 1952 pour bonne conduite et reprend son exercice médical à partir de 1961. Elle est morte de vieillesse en 1978.

En 1942, le professeur Marcel Janbon de la clinique des maladies infectieuses de Montpellier contacte Auguste-Louis Loubatières, chef de travaux à la Faculté de médecine de Montpellier, pour lui faire part d’une découverte. Ce dernier, interpellé, démontre, le 13 juin 1942, par une série d’expériences sur des chiens, que les sulfamides font baisser la glycémie de façon progressive, profonde et durable.

Références bibliographiques :

Bohuon Claude & Monneret Claude, Fabuleux hasards – Histoire de la découverte de médicaments, EDP Sciences, Les Ulis, 2009.

Fenster Ariel, « Prontosil – la petite histoire du premier médicament miracle », in www.sciencepresse.qc.ca, 04/05/2012.

fr.wikipedia.org, Gerhard Domagk, 2015.

fr.wikipedia.org, Karl Gebhardt, 2015.

fr.wikipedia.org, Prontosil, 2015.

fr.wikipedia.org, Reinhard Heydrich, 2015.

Kean Sam, Guerres et paix chez les atomes, J.-C. Lattès (éd.), Paris, 2011.